Serious Sam 4 ซึ่งพัฒนาโดย Croteam นำผู้เล่นเข้าสู่โลกที่มนุษยชาติกำลังอยู่ในขอบเขตของการทำลายล้างเนื่องจากกองทัพที่โหดร้ายของ Mental นำโดย Sam "Serious" Stone และทีมของเขาต่อสู้กับความเป็นไปได้ที่เกินจริง...